FALS ELI FAMILIAALINEN AMYOTROFINEN LATERAALISKLEROOSI

ICD-10 –luokitusnumero: G12.2


Lyhyesti

ALS eli amyotrofinen lateraaliskleroosi on liikehermoratoja rappeuttava etenevä neurologinen sairaus, joka johtaa tahdonalaisesti säädeltyjen lihasten vähittäiseen surkastumiseen ja sairastuneen kuolemaan keskimäärin 3-5 vuoden sisällä oireiden alkamisesta. Suomessa ALSiin sairastuu noin 130 henkilöä vuodessa, ja kaikkiaan tautia sairastavia on maassamme noin 350 - 400. ALSin syy on tuntematon paitsi noin 10 %:ssa tapauksista sairaus on perinnöllinen. Tällöin puhutaan suvuittain esiintyvästä eli familiaalisesta amyotrofisesta lateraaliskleroosista eli FALS:ista. FALS eroaa osassa tapauksista sekä taudinkulultaan että oireiltaan tyypillisestä ei-perinnöllisestä ALSista.


Periytyminen

FALS voi periytyä autosomisesti vallitsevasti tai peittyvästi ja joissakin suvuissa ilmeisesti X-kromosomaalisesti vallitsevasti. Vallitsevan periytymismallin suvuissa sairautta esiintyy usein perättäisissä sukupolvissa, ja sairastuneen lapsilla riski periä sairautta aiheuttava geenivirhe eli mutaatio on 50%. Peittyvästi periytyvässä FALS:issa jälkeläisten riski sairastua on hyvin pieni, mutta sairastuneen sisaruksilla riski on 25%.

Vallitsevasti periytyvään FALS-sairauteen yhdistettäviä geenivirheitä on toistaiseksi tunnistettu noin 100 erilaista. Kaikki näistä on löydetty SOD1-geenistä, joka sijaitsee kromosomissa 21. Ensimmäinen julkaisu FALSia aiheuttavista SOD1-geenin mutaatioista ilmestyi vuonna 1993. Edelleen on selvittämättä tarkka mekanismi, jonka seurauksena todetut SOD1-geenin mutaatiot johtavat FALSiin, vaikka geenin koodaaman SOD1-entsyymin toiminnasta solujen sisällä tiedetäänkin paljon. Taudin aiheuttava mutaatio pystytään vallitsevasti periytyvässä FALSissa osoittamaan noin 20%:ssa tapauksista verinäytteestä tehtävällä geenitutkimuksella. 80%:ssa tapauksista geenivirhettä ei edelleenkään tunneta. Muutamia vallitsevasti periytyvään FALSiin todennäköisesti yhdistyviä geenivirheitä on pystytty paikantamaan muihin kromosomeihin, mutta näitä mutaatioita ei vielä tunneta tarkasti eikä niitä pystytä suoraan määrittämään yksittäisistä henkilöistä otettavista verinäytteistä.

Tähänastisissa tutkimuksissa aikuisiällä alkavan peittyvästi periytyvän FALS-sairauden geenivirhe on ollut kaikilla potilailla sama eli homotsygoottinen D90A-mutaatio SOD1-geenissä. Tosin vuonna 2001 ilmestyneessä julkaisussa kerrotaan ranskalaisesta suvusta, jossa peittyvään periytymismalliin sopiva FALS ilmaantui henkilöille, joilla esiintyi samanaikaisesti kaksi erilaista heterotsygoottista mutaatioita SOD1-geenissä. Näissäkin tapauksissa toinen vaadittavista mutaatioista oli D90A. Tämän tutkimuksen löydösten merkitys vahvistuu vasta tulevaisuudessa tehtävien laajempien tutkimusten jälkeen.

Lokakuussa 2001 ilmestyneiden kahden julkaisun mukaan lapsuus- tai nuoruusiällä alkavan peittyvästi periytyvän FALSin aiheuttavia mutaatioita on onnistuttu vastikään määrittämään kromosomissa 2 sijaitsevasta geenistä kaikkiaan neljästä eri arabisuvusta. Tulevaisuudessa selvinnee, löytyykö tämän geenin mutaatioita myös muilta ALS- tai FALS-potilailta. Joka tapauksessa uuden FALS-geenin löytyminen on merkittävä uutinen ja auttaa tutkijoita eteenpäin ALSin perimmäisiä syitä ja tautimekanismeja selvittävässä perustutkimuksessa.


Esiintyminen

Tämänhetkisen arvion mukaan noin 5-15% ALS-tapauksista on perinnöllisiä. Monet tutkijoista arvelevat, että todellisuudessa osuus voi olla paljon suurempikin, koska sairastuneen sukulaisia koskevat tiedot jäävät usein puutteellisiksi, eivätkä kaikki geenivirheen kantajat vallitsevan periytymismallin suvuissakaan aina sairastu. Osalle sairastuneista on voitu myös tehdä virheellisesti jokin muu diagnoosi, tai jos kyseessä on peittyvästi periytyvä FALS, lähisuvussa ei läheskään aina ole muita sairastuneita. Noin 3-7%:lta ALS-potilaista, joilla suvussa ei tiettävästi esiinny ALSia, on myös löydetty SOD1-geenin mutaatioita. Taudinkuvaltaan epätyypillisissä ALS-tapauksissa tulisikin muistaa etenkin peittyvästi periytyvän FALSin mahdollisuus, vaikka sukutausta ei siihen viittaisikaan.

Aikuisiällä alkava peittyvästi periytyvä FALS-sairaus tunnistettiin alun perin Suomessa ja Pohjois-Ruotsissa ensimmäisinä maailman maina, ja sairauteen johtava geenivirhe julkistettiin vuonna 1994. Edelleenkin suurin osa tähän FALSin muotoon sairastuneista potilaista on löydetty Suomesta ja Ruotsista, maista on löydetty sairastuneita vuonna 2001 ilmestyneen julkaisun mukaan yhteensä 74. Norjasta, Saksasta, Ranskasta, Italiasta ja Venäjältä on löytynyt yhteensä vain kuusi sairastunutta. Näiden lisäksi USA:sta ja Kanadasta on löytynyt tätä tautimuotoa joiltakin potilailta, jotka kuuluvat hiljattain Euroopasta muuttaneisiin sukuihin. Ruotsissa Uumajassa toimivan tutkimusryhmän mukaan Suomesta oli lokakuuhun 1997 mennessä löydetty 25 sairastunutta, joista seitsemällä suvussa ei ollut tiedossa muita sairastuneita. Tutkimusryhmän vuonna 2001 ilmestyneessä julkaisussa suomalaisten potilaiden määräksi on ilmoitettu jo 53. Osa näistä henkilöistä on ehtinyt tähän mennessä menehtyä. Vuodesta 1999 lähtien SOD1-geenin D90A-mutaatiomäärityksiä on tehty myös Suomessa Turussa, jossa vuoden 2002 alkuun mennessä on havaittu yhdeksän geenilöydöstä sopien peittyvästi periytyvään FALSiin.

Peittyvästi periytyvän FALS:in geenivirheen suhteen heterotsygootteja henkilöitä eli taudin oireettomia kantajia on arvioitu olevan Suomessa noin 2% väestöstä ja joissakin Pohjois-Suomen kunnissa jopa 5%, mikä tarkoittaa noin 99 000 henkilöä. Mikäli nämä arviot vastaavat todellisuutta, saattaisi tämän mutaation suhteen homotsygootteja eli sairastumisriskissä olevia tai sairastuneita henkilöitä olla Suomessa jopa 500. Suomessa geenivirheen kantajien ei ole todettu sairastuneen ALSiin muuta väestöä herkemmin, joskin yksittäisissä tapauksissa kantajilla on todettu lieviä liikehermoratojen vaurioon sopivia oireita ja löydöksiä.

Vuonna 2001 Turussa on ryhdytty analysoimaan myös vallitsevasti periytyvään FALSiin liittyviä SOD1-geenin mutaatioita.


Taudinkulku

SOD1-geeniin liitettävissä FALSin muodoissa sairastuminen tapahtuu keskimäärin 10 vuotta aikaisemmin kuin ei-perinnöllisessä ALSissa eli noin 46-vuotiaana (vaihteluväli 6-94). Tuntemattomasta geenivirheestä johtuvassa FALSissa keskimääräinen sairastumisikä on 50 vuotta.

Aikuisiällä alkavassa peittyvästi periytyvässä FALSissa keskimääräinen elinaika alaraajaheikkouden ilmaantumisen jälkeen on selvästi pidempi kuin ei-perinnöllisessä ALSissa, eli noin 13 vuotta. Pisin raportoitu elinaika on 24.5 vuotta. Näiden potilaiden kohdalla taudin tarkkaa alkamisajankohtaa on usein vaikea määrittää, koska suurella osalla on erilaisia ennakko-oireita jo kuukausia tai jopa vuosia, ennen kuin lääkärin suorittamassa kliinisessä statustutkimuksessa tai ENMG- eli "hermoratatutkimuksessa" voidaan todeta mitään poikkeavaa.

Vallitsevasti periytyvässä FALSissa keskimääräinen elinaika sairastumisesta on 3-4 vuotta, kuten ei-periytyvässä ALSissakin, mutta yksilökohtaisesti elinajassa esiintyy huomattavaa vaihtelua. Esim. samasta suvusta on julkaistu tieto, jonka mukaan yksi sairastuneista eli vain 2 vuotta oireiden alkamisen jälkeen ja pisimpään elänyt 36 vuotta. Elinaikaennusteeseen näyttää ainakin jossain määrin vaikuttavan se, minkä nimenomaisen mutaation aiheuttamasta FALS-taudista on kyse. Muualla maailmassa tehtyjä havaintoja lapsuusiällä alkavista FALSin muodoista ei tässä katsauksessa tarkemmin käsitellä.


Oireet

Peittyvästi periytyvässä FALSissa taudinkulku on lähes aina selvästi hitaampi kuin ei-periytyvässä ALSissa, ja taudinkuvassa on piirteitä, jotka poikkeavat ns. klassisesta ALSin taudinkuvasta. Ensioireina ovat usein selän ja alaraajojen kivut ja krampit sekä kompurointi, mitä seuraa alaraajoista vuosien kuluessa ylempiin kehon osiin etenevä lihasvoiman heikkous. Tässä tautimuodossa esiintyy usein rakko-oireita ja tasapaino- ja koordinaatiovaikeuksina ilmenevää ataksiaa, joita oireita ei tyypillisessä ALSissa yleensä esiinny. Myös tunto-oireita saattaa esiintyä. Liikkumisen apuvälineet tulevat ajankohtaiseksi noin viiden vuoden kuluttua sairastumisesta. Sairaus johtaa ei-perinnöllisen ALSin tapaan lopulta huomattavaan vammaisuuteen, jossa liikuntavaikeuksien lisäksi ovat mukana puhe- ja nielemisvaikeudet sekä hengityksen vajavuus.

Vallitsevasti periytyvässä FALSissa taudinkuva muistuttaa usein enemmän klassista ALSia mutta voi olla myös hyvin vaihteleva jopa samankin suvun sisällä, eikä geenivirhe näytä kaikissa tapauksissa johtavan automaattisesti sairastumiseen. On kuvattu sukuja, joissa sairaus on todetusta geenivirheestä huolimatta jäänyt yhdessä sukupolvessa kokonaan puhkeamatta, vaikka sitä esiintyisi jälleen seuraavassa sukupolvessa. Kuten peittyvästi periytyvässä FALSissa myös vallitsevasti periytyvässä FALSissa voi tyypillisten ALSissa tavattavien liikeratojen oireiden lisäksi esiintyä oireita, jotka viittaavat vaurioihin liikeratojen ulkopuolisissa keskushermoston osissa. FALS-potilailla on kuvattu mm. ataksiaa, silmien liikehäiriöitä, tuntohäiriöitä, parkinsonismia, rakon- ja suolentoiminnanhäiriöitä ja dementiaa. Samassa FALS-suvussa voi osalla sairastuneista olla tyypillinen nopeasti etenevä ALSin taudinkuva ja toisilla esim. hitaasti etenevä spastinen alaraajahalvaus tai pelkästään yhden raajan paikallinen lihasten surkastuminen. Taudinkuvien vaihtelevuus onkin useissa tapauksissa johtanut alkuun jonkin muun diagnoosin asettamiseen.


Hoito ja kuntoutus

FALSiin ei ole toistaiseksi olemassa parantavaa lääkitystä. Sairauden kokonaisvaltaiseen hoitoon kuuluvat sopeutumisvalmennus, neurologinen avo- ja laitosmuotoinen kuntoutus, apuvälineet, kodinmuutostyöt ja perinnöllisyysneuvonta. Koska FALSin periytymismalleihin ja todettujen SOD1-geenin mutaatioiden merkitykseen FALSin puhkeamisessa liittyy edelleen paljon selvittämättömiä kysymyksiä, perinnöllisyysneuvonnassa tulee noudattaa suurta varovaisuutta ja FALS-potilaan oireettomien sukulaisten kohdalla pitää tapauskohtaisesti harkita, voidaanko SOD1-geenin mutaatiomääritystä käyttää taudin puhkeamista ennustavana tutkimuksena. Vain pienessä osassa todetuista SOD1-geenin mutaatioista sairaus näyttää puhkeavan kaikille geenivirheen kantajille 70 ikävuoteen mennessä. Joidenkin mutaatioiden kohdalla geenivirheen kantajien riski on huomattavasti pienempi, vaikka tauti noudattaisikin periaatteessa vallitsevaa periytymismallia. Peittyvästi periytyvässä FALS:issa noin 94% D90A-mutaation suhteen homotsygooteista henkilöistä sairastuu 70 ikävuoteen mennessä, eivätkä heterotsygootit kantajat näytä sairastuvan muuta väestöä herkemmin.


Kirjoittaja

Sanna Arola-Talve, neurologian erikoislääkäri
Maskun Neurologinen Kuntoutuskeskus


Julkaistu 10.9.2002


www-linkkejä:
http://www.alsod.org
http://www.lihastautiliitto.fi/als.shtml
http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/synmot.html
http://medgen.utu.fi/palvelut/dnaindex.htm

Kirjallisuuslähteet

Kirjallisuuslähteet

Andersen PM: Amyotrophic lateral sclerosis and CuZn-superoxide dismutase. A clinical, genetic and enzymatic study. Väitöskirja, Uumajan yliopisto 1997.

Andersen PM: Genetic factors in the early diagnosis of ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000 Mar;1 Suppl 1:S31-42. Review.

Andersen PM: Genetics of sporadic ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2001 Mar;2 Suppl 1:S37-41. Review.

Andersen PM, Forsgren L, Binzer M, ym: Autosomal recessive adult-onset amyotrophic lateral sclerosis associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients.
Brain 1996 Aug;119 (Pt 4):1153-72.

Andersen PM, Nilsson P, Keränen ML, ym: Phenotypic heterogeneity in motor neuron disease patients with CuZn-superoxide dismutase mutations in Scandinavia. Brain 1997 Oct;120 (Pt 10):1723-37.

Andersen PM, Spitsyn VA, Makarov SV: The geographical and ethnic distribution of the D90A CuZn-SOD mutation in the Russian Federation. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2001 Jun;2(2):63-9.

Camu W, Khoris J, Moulard B, ym: Genetics of familial ALS and consequences for diagnosis. J Neurol Sci 1999 Jun;165 Suppl 1:S21-26.

Hand CK, Mayeux-Portas V, Khoris J, ym: Compund heterozygous D90A and D96N SOD1 mutations in a recessive amyotrophic lateral sclerosis family.
Ann Neurol 2001 Feb;49(2):267-71.

Cudkowicz ME, McKenna-Vasek D, Sapp PE, ym: Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1997 Feb; 41(2):210-21.

Hadano Shinji, Hand CK, Osuga H, ym: A gene encoding a putative GTPase regulator is mutated in familial amyotrophic sclerosis 2. Nat Genet 2001 Oct;29(2): 166-73.

Keränen ML, Ala-Hurula VM, Saarinen A, ym: Familiaalinen amyotrofinen lateraaliskleroosi Pohjois-Suomessa. Duodecim 1996;112(21):2026-30.

Mezei M, Andersen PM, Stewart H, ym: Motor system abnormalities in heterozygous relatives of a D90A homozygous CuZn-SOD ALS patients of Finnish extraction. J Neurol Sci 1999 Oct 31;169(1-2):49-55.

Parton MJ, Andersen PM, Broom WJ, Shaw CE: Compound heterozygosity and variable penetrance in SOD1 amyotrophic lateral sclerosis pedigrees. Ann Neurol 2001 Oct;50(4):553-4.

Radunovic A, Shaw C, Akman-Demir G, ym: CuZnSOD-associated amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1997 Aug;42(2):273-4

Shaw PJ: Genetic inroads in familial ALS. Nat Genet 2001 Oct;29(2):103-4.

Yang Yi, Hentati Afif, Deng Han-Xiang, y: The gene encoding alsin, a protein with three guanine-nucleotide exchange factor domains, is mutated in a form of recessive amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2001 Oct;29(2):160-5.