LAMBERT-EATONIN MYASTEENINEN OIREYHTYMÄ ELI LEMS

ICD-10 -luokitusnumero:
G73.1* C80 Syndroma Eaton-Lambert (syövän yhteydessä)
G70.8 Syndroma Eaton-Lambert (syöpään liittymätön)

Synonyymeja: Eaton-Lambertin oireyhtymä

Lyhyesti

Lambert-Eatonin myasteeninen oireyhtymä eli LEMS on autoimmuunisairaus, jossa tahdonalaisten lihasten hermo-lihasliitoksen toiminta on häiriintynyt, koska elimistö tuottaa vasta-aineita hermopäätteiden jänniteherkille kalsiumkanaville. Kanavien toiminnan salpaantumisen takia kalsiumia ei pääse siirtymään riittävästi hermopäätteisiin, asetyylikoliini-välittäjäainetta vapautuu päätteistä vähemmän eivätkä supistumiskäskyt välity tehokkkaasti hermoista lihaksiin. LEMS liittyy 50-70%:ssa tapauksista syöpään niin sanottuna paraneoplastisena oireyhtymänä. Paraneoplasioissa syöpäkasvainta vastaan syntyvä immunologinen reaktio vaurioittaa valikoivasti myös tervettä kudosta. Syövän onnistunut hoito voi johtaa LEMS:n oireiden lievittymiseen. Jos oireyhtymä ei liity syöpään, sairastuneilla on LEMS:n lisäksi usein muitakin autoimmuunisairauksia. Oireita voidaan lievittää antikoliiniesteraaseilla ja 3,4-diaminopyridiinilla. Vaikeammissa taudinkuvissa hoitona käytetään immuunivastetta heikentävää lääkitystä ja plasmanvaihtoja.

Sairauden syy

Liikehermosolujen päätteissä on rakkuloihin varastoituneena asetyylikoliinia, jonka tehtävä on siirtää hermopäätteeseen sähköisessä muodossa saapuva viesti kemiallisessa muodossa eteenpäin lihakseen. Hermon solukalvoa pitkin etenevä jännitteen muutos saa hermopäätteeseen saapuessaan aikaan asetyylikoliinin vapautumisen hermo- ja lihassolun väliseen synapsirakoon. Asetyylikoliinin sitoutuminen lihassolun päätelevyllä sijaitsevaan reseptoriinsa johtaa lihaksen supistumismekanismin aktivoitumiseen. Välitystehtävänsä suoritettuaan asetyylikoliini hajoaa asetyylikoliiniesteraasi-entsyymin vaikutuksesta. Asetyylikoliinin vapautuminen hermopäätteestä edellyttää kalsiumionien siirtymistä hermopäätteen sisäpuolelle. Lambert-Eatonin oireyhtymässä vasta-aineet häiritsevät hermopäätteiden jänniteherkkien kalsiumkanavien toimintaa, minkä takia asetyylikoliinia vapautuu normaalia hitaammin ja lihasten voima ja rasituskestävyys heikkenevät.

Kuva 1. Hermo-lihasliitos

Monissa syöpäkasvaimissa on jänniteherkkien kalsiumkanavien proteiineja. Elimistö voi tuottaa kasvaimen proteiineihin kohdistuvia vasta-aineita, jotka hillitsemällä syövän kasvua ovat osittain hyödyksi. Samat vasta-aineet saattavat aiheuttaa Lambert-Eatonin oireyhtymän. Neurologiset oireet ilmenevät usein jo ennen syövän toteamista. LEMS liittyy syöpään noin puolella sairastuneista. Valtaosalla syöpäkasvain todetaan kahden vuoden kuluessa lihasoireiden ilmaantumisesta. Jos viiden vuoden seuranta-ajan jälkeen syövästä ei ole näyttöä, oireyhtymää pidetään itsesyntyisenä autoimmuunitautina. Myös itsesyntyisessä LEMS:ssa esiintyy yleensä vasta-aineita jänniteherkille kalsiumkanaville.

LEMS:n yhteydessä tavattavista syövistä 80% on pienisoluisia keuhkokarsinoomia. LEMS voi liittyä myös muihin keuhkosyöpiin, lymfosarkoomaan, lymfoomaan, pahanlaatuiseen tymoomaan ja rinnan, mahalaukun, paksunsuolen, eturauhasen, virtsarakon, munuaisen ja sappirakon karsinoomiin.

Perinnöllisyys

Lambert-Eatonin oireyhtymä ei ole perinnöllinen, mutta sairastuneen sukulaisilla, kuten sairastuneella itselläänkin, voi esiintyä keskimääräistä enemmän muita autoimmuunitauteja, kuten kilpirauhastulehduksia, pernisiöösiä anemiaa, nivelreumaa tai SLE-nimistä sidekudossairautta.

Esiintyminen

Lääketieteellisessä kirjallisuudessa Lambert-Eatonin oireyhtymän esiintyvyydeksi on arvioitu 0.8 - 1/100 000, mikä merkitsisi Suomessa 40-50 sairastunutta. Toisaalta on esitetty, että Lambert-Eatonin oireyhtymää esiintyisi sadasosa myastenia gravis-tapausten määrästä, minkä mukaan Suomessa olisi vain noin 10 sairastunutta. Oireyhtymä on molemmilla sukupuolilla lähes yhtä yleinen. Ensimmäiset oireet ilmaantuvat keskimäärin 50-70-vuotiaana, mutta itsesyntyistä muotoa on tavattu harvinaisena jopa alle 10-vuotiailta lapsilta.

Oireet

Selvimmin havaittava oire on raajojen tyvessä sijaitsevien lihasten voimien heikkous. Lihassuorituksessa voima aluksi paranee, mutta rasituksen jatkuessa lihakset väsyvät nopeasti. Oireet saattavat lisääntyä lämmön vaikutuksesta, esim. saunoessa tai kuumeen yhteydessä. Yleensä voimat heikkenevät alkuun lantion ja alaraajojen lihaksista ja myöhemmin muualta. Kävely muuttuu keinahtelevaksi ja seisaalle nousu ja portaiden nouseminen vaikeutuvat. Yläraajat väsyvät kannattaessa, kuten hiuksia pestessä, pyykkiä ripustaessa tai raskaita esineitä nostaessa. Ryhdikkään asennon säilyttäminen ja pään kannattaminen voi olla vaikeaa. Yli kolmanneksella esiintyy rasituksessa pahenevia lihassärkyjä ja jäykkyyttä. Jänneheijasteet vaimenevat lähes kaikilta, joskin ne voi saada tilapäisesti esiin lyhytkestoisen lihasrasituksen jälkeen.

Kasvojen, nielun, kielen ja silmien oireita esiintyy noin 70%:lla. Silmäluomet saattavat roikkua, ja esiintyy kahtena näkemistä. Pureskelu voi käydä työlääksi, ja niellessä ruoka tai nesteet kulkeutuvat ajoittain henkitorven puolelle. Puhe saattaa olla epäselvää ja ääni heikko ja käheä. Hengityslihasten heikkeneminen on harvinaista.

Autonomisen eli tahdosta riippumattoman hermoston toiminnanhäiriöitä esiintyy noin 80%:lla. Tavallisinta on suun kuivuminen, ummetus ja potenssihäiriö. Muita mahdollisia oireita ovat silmien kuivuminen, näön sumeus, hikoiluhäiriöt, pystyyn nousuun liittyvä verenpaineen lasku ja virtsarakon toiminnanhäiriöt. Syöpään liittyvässä LEMS:ssä autonomisen hermoston oireet ovat keskimäärin vaikeampia kuin itsesyntyisessä LEMS:ssä.

Sairastuneella voi olla myasteenisen oireyhtymän ohella muitakin syöpään liittyviä paraneoplastisia hermostovaurioita, kuten sensorinen polyneuropatia, joka johtaa asentotunnon heikkenemiseen ja kivuliaisiin tuntohäiriöihin, tai pikkuaivorappeuma, joka aiheuttaa huimausta, tasapaino- ja koordinaatiohäiriöitä sekä puheen puuroutumista.

Taudinmääritys

Diagnoosi tehdään oirekuvan ja neurofysiologisten tutkimuslöydösten perusteella. EMG-tetanisaatiossa eli toistostimulaatiossa pintaelektrodilla rekisteröidään lihasvasteen amplitudissa tapahtuvia muutoksia samalla, kun lihaksen liikehermoon annetaan toistuvia virtapulsseja. Hitaalla 3 Hz toistostimulaatiolla lihasvasteen amplitudi laskee lähtötasosta, mikä ilmiö todetaan myös myastenia gravis-nimisessä hermolihasliitoksen sairaudessa. Myasteenisen oireyhtymän ja myastenia graviksen erotusdiagnostiikka onnistuu käyttämällä korkeataajuista stimulaatiota. Myasteenisessa oireyhtymässä 20-30 Hz stimulaatiolla lihasvasteen amplitudi kasvaa moninkertaiseksi. Merkitsevänä pidetään yli 100%:n kasvua. Myastenia graviksessa ei tapahdu vastaavaa.

Yksisyy-EMG:ssa eli jitter-tutkimuksessa rekisteröidään samaan motoriseen yksikköön kuuluvan kahden lihassyyn toimintaa. Hermolihasliitoksen sairauksissa kemialliseen hermolihasvälitykseen kuluva aika vaihtelee normaalia enemmän, mikä näkyy lisääntyneenä syyvärinänä eli jitterinä.

Jänniteherkkiä kalsiumkanavia vastaan suuntautuneita vasta-aineita määritetään toistaiseksi vain tieteellisissä tarkoituksissa. Niitä tavataan noin 90%:lla sairastuneista. Vasta-aineita voi esiintyä muitakin rakenteita kuin kalsiumkanavia vastaan.

Diagnoosin varmentumisen jälkeen on tarpeen tehdä lisätutkimuksia syövän ja muiden autoimmuunisairauksien varalta. Jos syöpäkasvainta ei löydy, tilannetta suositellaan seuraamaan keuhkojen tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella 6-12 kk välein viiden vuoden ajan.

Ennuste

Paraneoplastisen LEMS:n ennusteeseen vaikuttaa syöpäkasvaimen laatu ja levinneisyys. Jos syöpäkasvain saadaan poistettua kokonaisuudessaan, myasteenisen oireyhtymän oireet voivat lievittyä, jopa hävitä.

Itsesyntyisessä LEMS:ssa sairaus on yleensä krooninen ja oireiden kehittyminen vaikeimmilleen kestää kuukausia. Valtaosan on käytettävä pysyvästi immuunivastetta heikentävää lääkitystä. Lääkityksen avulla noin 45% pysyy lähes tai täysin oireettomina. Neljännes tarvitsee liikkumiseensa pyörätuolia.

Hoito

Lääkitykseksi voidaan kokeilla myastenia graviksen hoidossa käytettäviä antikoliiniesteraaseja, jotka estävät asetyylikoliini-välittäjäainetta hajoittavan entsyymin toimintaa ja pidentävät asetyylikoliinin vaikutusaikaa hermopäätteen ja lihassolun välisessä synapsiraossa. Antikoliiniesteraaseja ovat pyridostigmiini, distigmiini ja ambenonium. Lääkeannokset ovat yksilöllisiä ja sivuvaikutuksina esiintyy mm. ripulia, vatsakipuja, pahoinvointia, syljen, hien ja kyynelerityksen lisääntymistä, lihasnykäyksiä ja lisääntyvää lihasheikkoutta.

Antikoliiniesteraaseja tehokkaampi lääke on 3,4-diaminopyridiini, joka estää hermopäätteen kaliumkanavien toimintaa ja pidentää siksi kalsiumkanavien aukioloaikaa. Tämä puolestaan johtaa hermopäätteestä vapautuvan asetyylikoliinin määrän lisääntymiseen. Noin 80% LEMS-potilaista hyötyy 3,4-diaminopyridiinista. Aloitusannos on 5-10 mg kahdesti tai kolmasti päivässä, ja ylläpitoannokseksi suositellaan korkeintaan 25 mg neljästi päivässä. 3,4-diaminopyridiini lisää syljen eritystä ja voi aiheuttaa suun ympäristön, sormien ja varpaiden puutumista. 100 mg ja sitä suuremmat päiväannokset altistavat epileptisille kohtauksille, ja astmaatikolla 3,4-diaminopyridiini voi laukaista astmakohtauksen. Yleensä sivuvaikutukset ovat kuitenkin lieviä, ja syljen erityksen lisääntymisestä voi olla hyötyäkin, jos haittana on ollut suun kuivuminen. Jos 3,4-diaminopyridiinin kanssa käytetään samanaikaisesti antikoliiniesteraasilääkitystä, voidaan usein tyytyä pienempään 3,4-diaminopyridiinin annokseen. 3,4-diamonipyridiini ei ole rekisteröity valmiste, joten lääkkeen saatavuudessa voi esiintyä ongelmia. HYKS:n apteekissa 4-aminopyridiinia on valmistettu erikoistilauksesta viimeksi vuonna 1995, jolloin raaka-aine tilattiin Ruotsista.

Vaikeammissa taudinkuvissa käytettävillä neuroimmunologisilla hoidoilla pyritään vähentämään vasta-aineiden tuotantoa. Prednisoni (1.0 – 1.5 mg/kg/vrk) tai atsatiopriini (alle 2.5 mg/kg/vrk) ovat yleensä tehokkaita, mutta vaste ilmaantuu vasta viikkojen kuluessa. Plasmanvaihdolla voidaan poistaa verenkierrossa olevia vasta-aineita. Teho ilmaantuu 1-3 viikossa ja kestää keskimäärin kolme kuukautta. Laskimonsisäisiä vasta-aineita eli immunoglobuliineja antaessa vaste ilmaantuu noin 2 – 4 viikon kuluessa ja heikkenee kahdeksassa viikossa.

Sairastuneiden tulee mainita Lambert-Eatonin oireyhtymästä, kun johonkin muuhun vaivaan määrätään lääkitystä tai kun suunnitellaan kirurgista toimenpidettä. Myasteniaoireita pahentavia lääkkeitä ovat mm. monet leikkausten yhteydessä käytettävät lihasrelaksantit, tietyt antibiootit (aminoglykosidit, fluorokinolonit), kalsiumsalpaajat, rytmihäiriölääkkeet (kinidiini, disopyramidi), lihaskramppeihin käytettävä kiniini ja lidokaiini-puudute. Myös magnesiumia ja suonensisäisesti käytettäviä jodipitoisia varjoaineita tulee välttää. Joidenkin lääkkeiden, kuten beetasalpaajien, käytön yhteydessä kehotetaan varovaisuuteen. Kolmanteen ryhmään kuuluvat lääkkeet, joita voi käyttää, mutta jotka saattavat lisätä tiettyjä oireita. Näitä ovat esimerkiksi antikolinergiset lääkkeet, jotka voivat pahentaa suun kuivumista ja ummetusta.

Työtehtävät, jotka vaativat pitkäaikaista tai toistuvaa samaan lihasryhmään kohdistuvaa rasitusta, eivät sovellu myasteenista oireyhtymää sairastavalle. Tällaisia ovat esim. toistotyö liukuhihnalla. Olisi tärkeää, että työpäivän aikana olisi mahdollisuus pitää useita lyhyitä taukoja.

Yleiskestävyyttä ja lihaskuntoa ylläpitävä tai parantava fyysinen harjoittelu on suositeltavaa, vaikka heikot lihakset rajoittavatkin liikuntaharrastuksia. Käyttämättömyys nopeuttaa lihasten heikentymistä ja voi johtaa lihassurkastumiin. Fysioterapeutti ohjaa käyttämään lihaksistoa oikein ja opettaa rentouttamaan lihaksia. Hieronta ja venyttelyt auttavat ehkäisemään lihaskireyksiä ja jäykistymiä.

Apuvälineiden sekä asunnon ja työpaikan muutostöiden tarve arvioidaan oirekuvan mukaan. Näissä asioissa auttaa toimintaterapeutti.

Sairastuneilla on mahdollisuus hakeutua sopeutumisvalmennuskursseille, joilla saa vertaistukea ja monipuolista tietoa omasta sairaudesta. Lambert-Eatonin oireyhtymä on harvinainen, mutta oireet ovat pitkälti samanlaisia kuin yleisempää myastenia gravista sairastavilla.


Kirjoittaja
Sanna Arola-Talve, neurologian erikoislääkäri
Maskun Neurologinen Kuntoutuskeskus

Päivitetty: 17.9.2002


www-linkkejä:
http://www.sos.se/smkh/2002-29-156/2002-29-156.htm
http://www.emedicine.com/neuro/topic181.htm
http://www.emedicine.com/EMERG/topic292.htm
http://www.healthcentral.com/mhc/top/000710.cfm
http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/synmg.html

Kirjallisuuslähteet

Bain P, Motomura M, Newsom-Davis J, ym. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 1996;47:678-83.

Elovaara I, Färkkilä M, Hietaharju A, Pirttilä T. Immunoglobuliinien käyttö neurologisten tautien hoidossa. Duodecim 2001;117(10):1033-41.

Kyläniemi M, Haapasalo H, Hietaharju A, Peltola J. Paraneoplastiset oireyhtymät. Duodecim 2002;118(4):341-7.

Maddison P, Lang B, Mills K, Newsom-Davis J. Long term outcome in Lambert-Eaton myasthenic syndrome without lung cancer. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:212-7.

Muchnik S, Losavio A, Vidal A, ym. Long-term follow-up of Lambert-Eaton syndrome treated with intravenous immunoglobulin. Muscle Nerve 1997 Jun;20(6):674-8.

O’Neill J, Murray N, Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases. Brain 1988;111:577-96.

O’Suilleabhain P, Low P, Lennon V. Autonomic dysfunction in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Serologic and clinical correlates. Neurology 1998;50:88-93.

Pascuzzi R. Selected disorders in the neuromuscular junction. AAN 2002 annual meeting. Education program syllabus.

Pirskanen-Matell Ritva: Hermo-lihasliitoksen sairauksien sekä lihassairauksien ja –oireiden lääkehoito. Suomen Lääkärilehti 1994;49(36):3803-8.

Salmi T. Transmissiohäiriöt. Kirjassa: Lang H, Häkkinen V, Larsen TA, Partanen J, toim. Sähköiset hermomme. Suomen kliinisen neurofysiologian yhdistys r.y., 1991, s. 313-321.

Sanders D, Howard J. Disorders of neuromuscular transmission. Kirjassa: Neurology in Clinical Practice. 3. painos, s. 2182-4. Toim. Butterworth-Heinemann 2000.

Sanders D, Massey J, Sanders L, Edwards L. A randomized trial of 3,4-diaminopyridine in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 2000;54:603-7.

Satoh K, Motomura M, Suzu H, ym. Neurogenic bladder in Lambert-Eaton myasthenic syndrome and its response to 3,4-diaminopyridine. J Neurol Sci 2001 Jan 15;183(1):1-4.

Smith A, Wald J. Acute ventilatory failure in Lambert-Eaton myasthenic syndrome and its response to 3,4-diaminopyridine. Neurology 1996;46:1143-5.

Somer H. Lihaksen ja hermo-lihasliitoksen sairaudet. Kirjassa: Soinila S, Kaste M, Launes J, Somer H, toim. Neurologia. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 2001, s. 463-76.