Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 3 (SCA3)

ICD-10: G11.8 Muut määritetyt perinnölliset ataksiat
OMIM: 109150

Muut sairaudesta käytetyt nimet:
Machado-Josephin tauti (MJD)
Spinoserebellaarinen atrofia III
Azorian neurologinen sairaus
Spinopontinen atrofia
Nigrospinodentaalinen degeneraatio

Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 3 (SCA3) on pikkuaivojen ja niiden hermoratayhteyksien toimintahäiriöihin johtava etenevä sairaus. SCA3 periytyy autosomisesti vallitsevasti eli dominantisti (AD). Sairaudesta usein käytetty nimi on Machado-Josephin tauti. Oireiden alkaminen ja niiden eteneminen vaihtelevat sairastuneilla merkittävästi ja oirekuva on yhteydessä sairauden alkamisikään (SCA3 tyypit 1 – 3). Pikkuaivo-oireiden (tasapainovaikeus, hienomotoriikan heikkeneminen ja puheen sammallus) lisäksi SCA3:ssa todetaan lihasjänteyden lisääntymistä (rigiditeetti, spastisiteetti), pakkoliikkeitä ja silmien liikehäiriöitä sekä rajoittumista. Ääreishermojen rappeutuminen (polyneuropatia) sekä kognitiivinen heikkeneminen liittyvät SCA3:n oirekuvaan. Sairautta aiheuttava geenimutaatio tunnetaan ja sen määrittäminen verinäytteestä varmistaa SCA3-diagnoosin. SCA3 lukeutuu polyglutamiiniataksioihin (PolyQ-ataksiat).

SCA3 alkaa tavallisimmin 40 vuoden iässä; keskimäärin 41,5 ± 2,3 vuoden iässä. Sairauden kestossa on eri aineistoissa jossain määrin poikkeavia havaintoja, tavallisimmin se on 10,5 ± 1,3 vuotta (1 – 20 vuotta), mutta on potilaita, joiden sairaus etenee hitaammin ja sairastamisaika on 20 vuotta. Nuorimmat SCA3 diagnoosin saaneet ovat olleet alle 10 vuoden ikäisiä ja vanhimmat 70 vuoden ikäisiä. SCA3 on monioireinen sairaus. Sairauden edetessä todetaan kaikilla tasapainoheikkous ja puheen kangertaminen. Oireiden alkamisiällä on vaikutusta oirekuvaan, josta syystä SCA3 ryhmitellään kolmeen alatyppiin (Taulu 1.).

Taulu 1. SCA3:n oireet vaihtelevat riippuen sairastumisiästä.

SCA3-tyyppi

Tyypillistä oireissa

SCA tyyppi I

- alkaa alle 20 v iässä (jo lapsuudessa)

Lihastonuksen nousu (rigiditeetti)

Liikkeiden hitaus (bradykinesia)

Pakkoliikkeet (dystonia ja korea)

SCA tyyppi II

- alkaa 20 – 50 v iässä

Tasapainovaikeus, ataksia

Lihastonuksen nousu (spastisiteetti)

Pakkoliikkeet (dystonia, korea)

SCA tyyppi III

- hieman alle 50 v tai myöhemmin

Tasapainovaikeus, ataksia

Senso-motorinen polyneuropatia

Voimien heikkeneminen ja lihaskato

Perheenjäsenten sairastumisiässä, samoin kuin taudinkulussa poikkeuksellisen runsasta vaihtelua. Kaikissa suvuissa ei yllä olevan kaltaista oireiden alkamisiän perusteella määräytyvää taudinkuvaa ole todettu, vaan taudinkuva kaikilla sairastuneilla muistuttaa SCA3 tyyppi II:a (Kuva 1.).

SCA3 kuva 1

Kuva 1. Aikuisiällä alkavan SCA3:n aiheuttama neurologinen oireisto johtuu pikkuaivojen, aivorungon sekä tyvitumakkeiden ja niiden hermoratayhteyksien toiminnan heikkenemisestä. Kuvassa on tummalla violetilla merkitty hermoston alueet, joissa SCA3-sairaus aiheuttaa aina muutoksia ja vaaleammalla violetilla ne hermoalueet, joissa muutoksia voi esiintyä.

Nuorena, tavallisesti ennen 20 ikävuotta alkava SCA3-oireisto poikkeaa aikuisiällä alkavasta sairaudesta. Tyypillistä on liikkeiden kankeus ja hitaus (bradykinesia) sekä pakkoliikkeet (dystonia ja korea). Oireiden eteneminen on yleensä nopeampaa kuin myöhemmin alkaneessa sairaudessa. Sairauden edetessä todetaan tasapainohäiriöitä sekä liikkeiden hallintavaikeuksia. Puhe- ja nielemisongelmat kuuluvat taudinkuvaan sekä silmien liikehäiriöt.

Aikuisiän SCA3-sairauden taudinkuvaan kuuluvat:

tasapainon ja kävelyn epävarmuus (kävelyataksia)
vartalon ja raajojen liikkeiden hallintavaikeus (ataksia)
alaraajojen lihasjänteyden lisääntyminen (spastisiteetti, rigiditeetti) ja kiihtyneet jänneheijasteet (hyperrefleksia)
silmänvärve (nystagmus) ja kaksoiskuvia
silmien liikehäiriöt ja silmien liikerajoitukset; katseen suuntaaminen haluttuun katsesuuntaan ei onnistu
puherytmin hidastuminen ja artikulaation epäselvyys (dysartria)
suun ja nielun alueen lihasheikkous; suun ympärillä todettaan lihasnykäyksiä (faskikulaatiota)
kielen kuihtuminen (kieliatrofia)
nielemisvaikeudet (dysfagia)

Osalla SCA3 potilaista todetaan:

pakkoliikkeitä (dystoniaa sekä koreaa) todetaan erityisesti nuorena sairastuneilla, mutta osalla myöhemminkin sairastuneista
lihasten surkastuminen (amyotrofia) ja jänneheijasteiden sammuminen (arfleksia)
tuntojen heikkeneminen raajojen kärkiosissa ja vibraatiotunnon häviäminen
yläraajojen vapinaa
autonomisen hermoston säätelyhäiriöitä
keskittymiseen sekä toimintojen suunnitteluun liittyviä ongelmia

Aikuisiällä alkavan SCA3:n taudinkuva ja oireiden eteneminen

Aikuisiällä alkavassa SCA3:ssa tasapainon epävarmuus ja kävelyn horjahtelu (kävelyataksia) ovat tavalliset ensioireet. Sairauden edetessä tasapainon ylläpitäminen seisoessakin on vaikeaa. SCA3:ssä todetaan myös selvä vartalon hallintavaikeus: istuma-asento horjahtaa herkästi ja kurkottelut ovat hankalia. Hienomotoriikka hidastuu ja kömpelöityy. Käsien osumatarkkuus heikkenee. Monimutkaiset liikesuoritukset käyvät mahdottomiksi eikä uusia liiketaitoja opita.

Sairauden ensivuosina lihasten tonus on etenkin alaraajoissa kohonnut (spastisiteetti) ja heijasteet vilkastuneet, mutta sairauden edetessä lihasvoima heikkenee ja lihakset kuihtuvat (amyotrofiaa). Sairauden edetessä myös jänneheijasteet vaimenevat ja sammuvat. Lihasheikkoutta ja lihasten surkastumista todetaan niin kasvoissa kuin raajoissakin.

Puheen epäselvyys ja artikulaation ongelmat kuuluvat kaikilla oirekuvaan. Kasvolihasten heikkous ja surkastuminen kuuluvat oirekuvaan. Suun ympärillä todetaan hienoisia lihasnykinöitä (faskikulaatioita) sekä lihasvärinöitä (fibrillatiota) ja lihaskatoa (atrofiaa) kielessä. Nielemisvaikeudet ovat potilailla tavallisia. Sairauden edetessä nielmisheijaste sammuu ja yskiminen heikkenee aiheuttaen aspiraatioriskin.

SCA3:een liittyvät silmien liikehäiriöt. Silmänvärvettä (nystagmusta), katseensuuntainen nystagmus sekä kaksoiskuvia todetaan erityisesti sairauden ensi vuosien aikana. Katseen kohdistaminen rajoittuu vähittäisesti ja seurauksena on pään kääntöliike katsottaessa. Silmien liikerajoituksista ensimmäisenä todetaan ylöspäin katsomisen vaikeus. Sairauden edetessä silmien liikkeet rajoittuvat siinä määrin, että katse muuttuu "tuijottavaksi". Näön heikkenemistä ei ole todettu.

Osalla todetaan pakkoliikkeitä, dystoniaa ja koreaa. Dystonia on raajojen kiertävää, vetävää pakkoliikettä tai pään tahatonta kiertymistä. Korea on epätarkoituksellista ja epärytmistä liikehdintää raajoissa. Nivelten asentotunto ja värinätunto heikkenevät. Kosketus- ja kiputunto voivat alentua. Lihaskramppeja ja yöunta häiritsevää jalkojen "levottomuutta" on joka toisella.

Niin rakon- kuin suolentoiminnan häiriötä on raportoitu vaihtelevasti. Autonomisen hermoston toimintahäiriöt liittyvät oirekuvaan ja samanaikaisesti saattaa esiintyä useita oireita. Tavallisia ovat kylmänarkuus, ortostaattinen hypotonia, silmien ja suun kuivuminen sekä lähelle katsomisen vaikeus. Yöuni saattaa olla katkeilevaa alaraajaoireiden takia (levottomat jalat) ja päiväväsymystä esiintyy. Potilailla on todettu muitakin unihäiriöitä: nukahtamisvaikeutta on joka toisella ja toistuvia painajaisunia näkee joka kymmenes.

Lapsuudessa alkavaan sairauteen (SCA3 tyyppi I) on kuvattu liittyvän laaja-alaista henkisten toimintojen taantumista, dementoitumista. Aikuisiällä alkavaan sairauteen voi liittyä ongelmia toimintojen suunnittelussa sekä keskittymiseen ja tarkkaavaisuuteen liittyviä häiriöitä. Kielellisessä ja visuaalisessa muistissa on todettu heikkenemistä, samoin sanasujuvuudessa. Heikkenemistä on todettu myös ympäristön havainnoinnissa sekä toimintojen sujuvuudessa. Aikuisiällä alkaneeseen SCA3:een on todettu harvoin liittyvän laaja-alaisia muistin ja toimintojen säätelyn ongelmia (dementiaa).

SCA3/MJD lyhentää elinikää. Naisella sairaus etenee suhteellisesti nopeammin kuin vastaavan ikäisenä sairastuneella miehellä. Toiminnallisen haitan nopeampi kertyminen ei kuitenkaan heijastu naisten varhaisempana kuolleisuutena. Samassakin perheessä sisarusten sairastumisikä vaihtelee huomattavasti, samoin kuin oireiden eteneminen ja niiden moninaisuus.

SCA3: periytyminen

SCA3 periytyy autosomisesti vallitsevasti eli autosomissa dominantisti (AD). Sairautta aiheuttava geenivirhe tunnistettiin kromosomissa 14(q24.3-q31) vuonna 1994. Geenitesti varmistaa SCA3:n diagnoosin. SCA3-sairauden geeni on ATXN3/MJD-geeni ja sen tuottama valkuaisaine on Ataksiini – 3/MJD1. SCA3-sairaudessa geenimutaatio on geenin luentakehyksen sisäinen ylipitkä, epävakaa CAG-jakso (dynaaminen mutaatio). Normaalissa ATXN3-geenissä on < 45 (tavallisimmin 12 – 36) CAG-jaksoa. SCA3-sairauden geenissä on yli 44 CAG-jaksoa (tavallisimmin 53 – 86 CAG-jaksoa). CAG-nukleotidikomikko ohjaa aminohappo glutamiinin syntymisen. Seurauksena on ylipitkä glutamiiniketju (PolyQ-ketju) Ataksiini-3:ssa (Kuva2.).

SCA3 kuva 2

Kuva 2. SCA3-sairaudessa geenivirhe aiheuttaa Ataksiinii-3 valkuaisaineeseen ylipitkän polyglutamiiniketjun syntymisen.

Ylipitkän CAG-jakson dynaamisuus merkitsee CAG-jakson taipumusta pidentyä seuraavassa sukupolvessa. CAG-jakson pidentymistaipumus on havaittu etenkin sairauden periytyessä isältä. CAG-jakson pituuden ja oireiden puhkeamisen välillä on todettu käänteistä korrelaatiota: pitkä CAG-jakso on yhteydessä oireiden varhaiseen puhkeamiseen ja nopeaan taudinkulkuun (genotyyppi – fenotyyppi korrelaatio). Sairauden varhaistumista seuraavassa sukupolvessa kutsutaan antisipaatioksi. SCA3:n geenimutaatiossa CAG-jakso on pidentynyt.

SCA3:n fenotyyppi-genotyyppi korrelaatioita

SCA3 tyyppi I:ssä eli lapsuudessa sairastuneilla CAG-jakson pituus on aina > 75, tavallisimmin > 80 CAG-jaksoa. CAG-jakson pidentyminen 54 – 56:een voi aiheuttaa sairauden, mutta ei kaikilla SCA3-suvun jäsenillä. SCA3-sairaudessa tietynpituisilla CAG-mutaatioilla (genotyyppi) on todettu olevan merkitystä sairauden oirekuvaan myös aikuisiällä alkavassa SCA3-sairaudessa (fenotyyppi). SCA3-CAG-54:ssä on ataksiaan liittyy vaikea ääreishermostovaurio ja SCA3-CAG-56:ssa autonomisen hermoston toimintahäiriöt hallitsevat oirekuvaa ataksian ohella.

CAG-jakson pituuden perusteella ei oireiden puhkeamisikää tai niiden etenemistä voi ennustaa. On todettu, että sisarussarjassa samanpituisen CAG-jakson omaavat voivat sairastua eri-ikäisinä, eivätkä sisarusten oireet etene samaan tahtiin. CAG-jakson pituus ei siis yksinomaisesti määrää SCA3-sairauden oireiden etenemistä.

DNA-testi varmistaa SCA3:n diagnoosin. DNA-testiä voidaan käyttää myös sairautta ennakoivana (prediktiivinen geenitesti). Määritys voidaan tehdä halutessa täysi-ikäisiltä oireettomilta, riskissä olevilta sukulaisilta tai sikiönäytteestä.

SCA3:n diagnoosi ja erotusdiagnoosi

SCA3-diagnoosiin ja erotusdiagnoosiin tarvitaan neurologinen tutkimus sekä sen perusteella arvioitavat laboratorio-, kuvantamis- ja muut hermotoimintojen tutkimukset. Muiden erikoisalojen konsultaatiot ovat usein perusteltuja. Perinnöllisyyslääkärin konsultaatio ja neuvonta sairastuneelle ja hänen sukulaisille on aina tarpeen.

Laboratoriotutkimukset verinäytteestä, lukuun ottamatta diagnostista DNA-testiä, ovat normaalit, samoin selkäydinnestenäyte (likvor-tutkimus). Magneettitutkimuksessa todetaan hermokudoskatoa pikkuaivomadossa (vermiksessä), aivorungossa pons-tumakkeissa (erityisesti ponsin yläosassa), tyvitumakkeissa etenkin substantia nigrassa, keskimmäisissä pikkuaivoreisissä, selkäydinjatkeessa (medulla oblongatassa) ja kaulaytimessä. IV aivokammio on laajentunut. Pikkuaivokupoleissa (hemisfääreissä) ei surkastumaa nähdä. ENMG-tutkimuksessa todetaan useimmilla ääreishermojen aksonaalinen vaurio tunto- ja liikehermoissa. Neuro-oftalmologinen tutkimus todentaa silmien liikehäiriöiden laadun ja auttaa niin sairauden diagnostiikassa kuin erotusdiagnostiikassa. Aivojen aineenvaihduntaa kuvaavassa positroni emissio tomografiassa (PET-tutkimus) on todettu alentunutta sokeriaineenvaihduntaa pikkuaivoissa, aivorungossa, talamuksessa ja putamentumakkeissa. Striatum-tumakkeissa todettiin alentunut dopamiiniaktiivisuus.

Erotusdiagnoosissa tärkein ryhmä on muut PolyQ-ataksiat, erityisesti SCA1, SCA2 ja SCA17. Periaatteessa myös muut SCA-sairaudet, joiden oireet eivät rajoitu puhtaasti pikkuaivo-oireisiin (ADCA I), tulevat kyseeseen. Muita erotusdiagnostiikassa huomioitavia sairauksia ovat mm. Huntingtonin tauti, perinnöllinen Parkinson tauti, perinnölliset polyneuropatiat (HSMN-sairaudet), MS-tauti ja aivojen laaja-alainen surkastuma eli MSA.

SCA3-diagnoosi on erittäin harvoin todettu myös ataksiapotilailla, joiden suvussa ei vastaavasti sairastuneita ole aikaisemmastaan diagnosoitu.

SCA3:n esiintyminen

Suomessa ei toistaiseksi SCA3-sairautta ole diagnosoitu. Machado-Josephin taudin nimellä tunnettu kliininen oireisto kuvattiin alun perin USA:ssa. Geeni oli tullut maahan portugalilaisten maailmanmatkaajien mukana 1600-luvulla. 1990-luvun puolivälissä osoitettiin Machado-Josephin taudin geenimutaatio identtiseksi Euroopassa tunnistetun SCA3-geenimutaation kanssa. SCA3-sukuja on USA:ssa, Kanadassa, Portugalissa, Intiassa, Japanissa, Brasiliassa. Keski-Euroopassa SCA3 on tavallisin nyt tunnetuista SCA-sairauksista ja Portugalissa tietyillä alueilla SCA3:n esiintyvyys on jopa 100:100 000. USA:ssa SCA3-geenimutaatio todetaan lähes 10%:lla SCA-sairauksista.

SCA3:n aiheuttamat hermovauriot

SCA3:n neuropatologiset muutokset paikallistuvat spinoserebellaarisiin ratoihin, globus pallidusten ja subtalamisten tumakkeiden alueille. Aivohermojen III, IV, V, VI, VII, VIII tumakkeissa nähdään solukatoa, samoin pikkuaivojen dentatus-tumakkeissa. Selkäytimessä rappeutumaa on etusarvien soluissa ja Clarken pylväikössä. Ääreishermojen rappeutumaa todetaan vaihtelevasti. Solutuhoa ei ole pikkuaivojen hemisfääreissä tai alemmissa oliva-tumakkeissa poiketen valtaosasta muiden SCA-sairauksien löydöksistä. Myös caudatum- ja putamen-tumakeet säilyvät. Sen sijaan pikkuaivojen Purkinjen solut kuin myös aivorungon oliva-tumakkeet ovat kohtuullisen hyvin säilyneitä.

SCA3:n hoito ja kuntoutus

Ataksian lievittäminen käytössä olevin lääkkein ei onnistu. Vapinaoireeseen voi yrittää beeta-salpaajaa. Lisääntynyttä lihastonusta vähentävät spastisiteetin hoitoon tarkoitetut lääkkeet. Parkinsonin taudin lääkehoidossa käytettävät L-dopamiini tai dopamiinin vaikutusta tehostavat valmisteet (dopamiini-agonistit) auttavat usein levottomiin jalkoihin. Rakon toimintahäiriöihin on niin ikään saatavissa apua. Aloitettavan oirelääkkeen tehon arvionnissa on oltava kriittinen. Etenevässä sairaudessa lääkkeen tarpeellisuutta ja sen annosta on syytä tarkistaa. Hoitava lääkäri antaa ohjeet annosmäärän säätelyyn. Pitkään käytössä olleiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden lopettamista ei saa tehdä äkillisesti.

Kuntoutustarpeen arvioiminen ja kirjaaminen kuntoutussuunnitelman ja seuranta ovat keskeinen osa SCA3-sairauden hyvää hoitoa. Kuntoutussuunnitelmaan kirjataan eri terapioiden tarve, tarvittavat apuvälineet ja muut selviytymistä tukevat keinot. Tarvittavat palvelut kirjataan palvelusuunnitelmaan.

Liikuntakyvyn säilymistä tuetaan fysioterapialla. Tasapainon, lihasten hallinnan sekä koordinaation harjoittaminen omaehtoisesti kannattaa. Soveltuvista liikunnan muodoista saa ohjeita fysioterapeutilta, samoin kuin opastusta lihashuollosta ja rentoutuksesta. Puheterapeutin arviot ja ohjeet ylläpitävät kommunikaatiotaitoja.

SCA3:een liittyy nielemisongelmia. Ruoka menee helposti ”väärään kurkkuun” eli henkitorveen (aspiraatio). Aspiraatio altistaa toistuville keuhkotulehduksille ja pahimmillaan tukehtumiselle. Aspiraation riski tutkitaan videofluorometrialla. Nielemisen turvallisuuteen voidaan vaikuttaa. Nielemisen koordinointiongelmissa on vältettävä karkeusasteeltaan vaihtelevia ruokia. Kiinteä ruoka ja nesteet on nautittava erikseen. Nielemisen turvallisuutta lisäävät ruuan ja nesteiden tasalaatuisuus ja ruokailun rauhoittaminen. Vatsanpeitteiden läpi asetettavaa PEG-letkua suositellaan silloin, jos ruokailu aspiraatiovaaran takia ei ole turvallista.

Niin kommunikaatiota, arkipäivän toimien suorittamista kuin myös liikkumista on mahdollista helpottaa apuvälinein. Sairauden aiheuttaessa lisääntyvää avun- ja hoivan tarvetta on tehtävä palvelusuunnitelma. Kuntoutussuunnitelman tavoin myös palvelusuunnitelman ajantasaisuus on sovitusti tarkistettava.

SCA3:n perustutkimuksesta

SCA3-sairauden tutkimukseen on kehitetty niin kärpäs- kuin hiirimalleja. Ataksiini-3/MDJ1-proteiinia esiintyy laajalti elimistön eri kudoksissa. Se paikallistuu soluissa pääsääntöisesti solulimaan. Patologisen Ataksiini-3/MJD1:n saostumista (aggregaatiota) niin solulimaan kuin tumaan on todettu. Erityisesti hermosolujen tumaan kertyvien Ataksiini-3-proteiinisaostumien ajatellaan liittyvän sairauden patogeneesiin. Tumaan kertyviä saostumia on todettu runsaasti aivorungon hermosoluissa, tyvitumakkeiden substantia niagrassa, globus pallidum-tumakkeissa sekä pikkuaivojen dentatus-tumakkeissa.

Kirjoittaja:

Riitta Rinne, LL, neurologian erikoislääkäri
Maskun Neurologinen Kuntoutuskeskus

Julkaistu: 14.10.2002
Päivitetty: 16.6.2006

Kirjallisuusviitteet

Muita tietolähteitä

Opas: Ataksiaoireyhtymät. Tietoa etenevistä ataksiasairauksista. Riitta Rinne ja Eila Niemi. Suomen MS-liitto, 1996.

Opas: Helposti nieltävä. Apua nielemisen vaikeuksiin. Ulla Ketola, Eeva-Liisa Warinowski, Hanna-Maria Viholainen ja Eija Luoto. Suomen MS-liitto, 2005

Opas: Sosiaaliturva Anne Saaristo, Paula Sjöblom, Ari Sainio ja Juha Romppanen. Suomen MS-liitto, 2006.

Video: Ataksiasairaudet. Tietoa vallitsevasti periytyvistä ataksioista. Suomen MS-liitto ry, 2001.

Julkaisuja voi tilata verkkokaupasta tai numerosta (02) 4392 111.

Potilasjärjestö: Suomen MS-liitto ry; Ataksiaverkosto

Tietoa ataksiaverkoston toiminnasta, teemapäivistä ja tukihenkilöistä voi kysyä Suomen MS-liitosta numerosta (02) 439 2130.