McArdlen tauti

ICD-10:        E74.0
OMIN:           232600 

Muut sairaudesta käytetyt nimet:

Glukogenoosi tyyppi V
Glykogeenin kertymäsairaus tyyppi V
Myofosforylaasin puute
Lihaksen glykogeenifosforylaasin puute
                     

McArdlen tauti on harvinainen poikkijuovaisen lihaksen aineenvaihduntahäiriö. McArdlen taudin syynä on lihaskudoksen fosforylaasi-entsyymin (myofosforylaasin) puute (Kuva1.). Sokeri eli glukoosi on lihassolun tärkeä energialähde Myofosforylaasi muuttaa lihaskudokseen varastoituneen sokerin (glykogeenin) tavalliseksi sokeriksi (glukoosiksi).. Myofosforylaasin puute varastosokeri ei muutu lihaksen energia-aineenvaihdunnassa hyödynnettäväksi sokeriksi. Seurauksena on varastosokerin (glykogeenin) kertyminen lihakseen, lihaksen aineenvaihdunnan muuttuminen ja lihaskudosvaurio.

Kuva1. Lihassolu varastoi sokerin glykogeeninä ja tarvittaessa muuttaa glykogeenin energialähteeksi - glukoosiksi. McArdlen taudissa verenkierrosta lihassoluun kulkeutunut sokeri (glukoosi 1-P) varastoituu normaalisti glykogeeniksi, mutta lihas ei pysty käyttämään kertynyttä varastosokeria. Syynä on myofosforylaasin puute. Sekä PLD että UDPG ovat sokeriaineenvaihdunnan välituotteita. Katkoviivalla merkitys nuolet kuvaavat myofosforylaasin puutteen seurauksia. 

 

McArdlen sairauden oireet rajoittuvat tahdonalaisiin lihaksiin. Sokeri varastoituu glykogeeninä myös muissa kudoksissa kuten maksassa, aivoissa ja sydämessä. Näissä kudoksissa glykogeeni muutetaan glukoosiksi niin ikään fosforylaasi-entsyymin välityksellä. Maksan, aivojen ja sydämen fosforylaasientsyymi on näille kudoksille ominainen (Kuva 2.). McArdlen tautia sairastavalla muiden kuin lihaskudosten sokeriaineenvaihdunta on siten normaalia. Sairauden oireet rajoittuvat poikkijuovaisiin lihaksiin.

Kuva 2. McArdlen taudissa muiden kudosten, mm. maksan fosforylaasi-entsyymit toimivat normaalisti.

 

McArdle kuvasi sairauden vuonna 1951. Potilas oli nuori kolmenkymmenen vuoden ikäinen mies, jolla rasituksen yhteydessä esiintyi lihaskramppeja, lihasten kovettumista ja heikkoutta, lamaannusta. Potilaan veren maitohappopitoisuus (S-laktaatti) ei kohonnut normaalisti rasituksen aikana. Johtopäätöksenä oli, että oireiden syynä oli lihaksen sokeriaineenvaihdunnan (glykolyysin) häiriö. Ajatusta tuki se tosiasia, että eläinkokeissa jodoasetaatti lamautti lihaksia samantapaisesti. Jodoasetaatti on aine, joka estää glykogeenin hajoamista.

McArdlen tauti periytyy autosomisesti peittyvästi eli resessiivisesti. Myofosforylaasin tuotantoa ohjaava geeni sijaitsee kromosomissa 11 alueella q13. Nykyisin tunnetaan liki 20 tämän geenin mutaatiota, joiden seurauksena on myofosforylaasin aktiivisuuden heikkeneminen ja McArdlen tauti. Sairauden diagnoosi perustuu ensisijaisesti lihaskudoksen fosforylaasiaktiivisuuden puutteen tai alenemisen osoittamiseen. Sairaus on harvinainen, mutta sitä esiintynee kaikkialla maailmassa. Sairauden harvinaisuuden ja toisaalta sen oirekuvan vaihtelevuuden takia on mahdollista, että McArdlen tauti jää diagnosoimatta.

McArdlen taudinkuva

Useimpien sairastavien oireisto on kohtalaisen lieväoireinen. Oireet rajoittuvat poikkijuovaisiin lihaksiin. Oireita voi olla missä tahansa lihasryhmässä: kasvoissa, käsissä, jaloissa. Voimakas, äkillinen rasitus aiheuttaa lihaksissa kipua ja kramppeja, jopa halvauksen kaltaisen tilan. Lepo lieventää oireita. Voimakas fyysinen rasitus tai infektiot saattavat johtaa laaja-alaiseen lihaskudosvaurioon. Kudosvaurion seurauksena lihaksen proteiinia (myoglobiinia) kulkeutuu munuaisiin ja värjää virtsan tummanruskeaksi (myoglobinuria). Myoglobiini voi vaurioittaa munuaisia pysyvästi.

McArdlen taudin ensioireet voivat alkaa missä iässä tahansa. Tavallisimmin sairaus todetaan toisella tai kolmannella vuosikymmenellä. Nuorin diagnoosin saanut on ollut 4 viikon ikäinen ja vanhin yli 60 vuoden ikäinen. Oireiston vaikeudessa on huomattavaa yksilöllistä vaihtelua.
 

McArdlen taudissa todetaan:

• lihaskipu ja voimattomuus ilmenevät lähes välittömästi (1-5 min:n aikana) kovassa rasituksessa
• rasituksen jatkaminen aiheuttaa polttavaa kipua lihakseen ja lihaksen pinkeyttä
• lihaskramppi muistuttaa suonenvetoa, mutta on tavanomaista suonenvetoa voimakkaampi
• rasitettu lihas on koeteltaessa kova, pingoittunut
• mikä tahansa lihas voi oirehtia rasituksessa
• anaerobinen (happea käyttämätön) rasitus voi johtaa kudosvaurioon ja virtsan värjäytymiseen ruskeaksi (myoglobinuria)
• myoglobinuria on aina uhka munuaistoiminnalle
• lihaskunto on keskimäärin ikäisiä heikompi
• rasitustasoa asteittain nostettaessa lihakset toimivat lähes normaalisti ("second wind"-ilmiö)
• kaikilla ei esiinny kipuja ja lihasheikkous voi olla sairauden ainoa oire 

McArdlen taudissa ei todeta:

• sydänlihasvaurioita
• maksan toimintahäiriöitä
• aivotoimintojen häiriöitä 

McArdle taudissa on kolme hieman toisistaan poikkeavaa taudin etenemistapaa:

1. Lapsena alkava oireisto:

• lieväasteinen synnynnäinen lihasvelttous
• ajoittainen tummavirtsaisuus
• lihaskipuja tai lihaskramppeja ei välttämättä esiinny
• kasvu ja kehitys ovat yleensä ikää vastaavat

2. Nuorella aikuisella alkava sairaus:

• rasitus aiheuttaa kivuliaita lihaskramppeja ja joskus tummavirtsaisuutta
• lihasheikkous voi olla yksinomainen oire
• oireet voivat alkaa yhtäkkisesti ilman poikkeavaa rasitusta
• myoglobinuriaa
• munuaisvaurion vaara

3. Keski-ikäisenä tai myöhemmin alkava sairaus:

• etenevä lihasheikkous
• vähittäinen lihasten kuihtuminen
• myoglobinuriaa ei välttämättä esiinny

Useimpien sairaus on kohtalaisen lieväoireinen ja lihasoireet liittyvät rasitukseen. Sairaus voi jäädä tunnistumatta. Usealla potilaalla, jolla sairaus on todettu vasta aikuisiässä, on ollut oireita jo varhaislapsuudessa. Liikunta on ollut aina ikäisiä huonompaa. Lihaskipujen takia on mahdollisesti tehty tutkimuksia. Selitykseksi ovat jääneet "kasvukivut", "penikkatauti" jne. Joidenkin kohdalla oireita on pidetty huonokuntoisuudesta tai psyykkisistä syistä johtuvana. Huonon kunnon epäilyyn on saattanut johtaa se tosiasia, että rasituksessa McArdlen taudissa sydämen syke nousee tavallista herkemmin ja hengitys muuttuu raskaaksi. Muutokset eivät johdu sydämen tai keuhkojen toimintahäiriöistä.

Nuorin kirjallisuudessa kuvattu McArdlen tautia sairastanut on ollut sairauden alkaessa vain neljän viikon ikäinen. Sairaus eteni nopeasti ja johti kuolemaan 13 viikon ikäisenä. Kuolinsyynä oli hengityslihasten lamaannus. Lihaskudoksessa ei todettu lainkaan myofosforylaasiaktiivisuutta. Pääsääntöisesti McArdlen tauti ei vaikuta elinikään.
 

"Second wind"

McArdlen taudin yhteydessä puhutaan usein "second-wind"–ilmiöstä. Ilmiöllä tarkoitetaan lihasrasituksen sietämistä lyhytkestoisen, kevyen rasituksen ja sitä seuraavan lihasverryttelyn jälkeen. Syynä "second wind"-ilmiöön on pidetty lihasten kykyä hyödyntää vaihtoehtoisia energialähteitä tilanteessa, jossa varastosokerin käyttö ei onnistu. Lihaksen vaihtoehtoisia energialähteitä ovat vapaat rasvahapot ja aminohapot. Toissijaisten energialähteiden käyttö sallii lihaksen lähes normaalin rasituksen.

McArdlen diagnoosi ja erotusdiagnoosi

McArdlen tautia sirastavalla lihakset voivat olla hieman tavanomaista veltommat, mutta silmin havainnoiden varsin tavanomaiset. Kasvu ja kehitys ovat normaalit. Sydämen tai keuhkojen tutkimuksessa ei todeta poikkeavaa ja neurologinen kliininen tutkimus on normaali. Maksimaalisen lihasvoiman tutkiminen voi aiheuttaa kipuja. Oleellista diagnoosia mietittäessä on tarkka analyysi oireiden laadusta ja niiden mahdollisesta yhteydestä rasitukseen. Ajoittain esiintynyt tummavirtsaisuus voi olla merkittävä diagnoosiin jäljille johtava tieto.

McArdlen taudissa tavanomaiset laboratoriotutkimukset eivät johda diagnoosiin. Kuvantamistutkimukset ovat normaaleja. Verinäytteen lihasentsyymi kreatiniikinaasi (S-CK) on koholla ilman edeltävää rasitustakin. S-CK:n kohoamista todetaan myös useissa muissa lihassairauksissa. Oireettomassa tilanteessa otettu virtsanäyte on todennäköisesti normaali, joskin 50 – 70%:lla potilaista myoglobinuria on jossain vaiheessa todettavissa. Myoglobinuriaa voi esiintyä myös muissa lihaksen aineenvaihduntahäiriöissä.

McArdlen tautia epäiltäessä iskeeminen rasitustesti on arvokas menetelmä. Lepo ja rasituksen välttäminen ennen testitilannetta on välttämätöntä. Testissä aiheutetaan lihakseen hapeton (iskeeminen) tilanne. Testin aikana seurataan verinäytteistä laktaatti ja pyruvaattitasoa. Menetelmiä on useita. Yksi käytetyimmistä on standardisoitu yläraajan rasitus. McArdlen taudissa lihaskipu voi yltyä sietämättömäksi jo minuutin kuluttua testin alkamisesta ja lihas supistuu suonenvedonomaisesti. Normaali lihas jaksaa testiolosuhteissa työskennellä muutaman minuutin. Mc Ardlen taudissa rasituksen aikana otetuissa verinäytteissä ei todeta laktaattitason nousua. Normaalisti laktaatti on vähintään 3- 4 -kertainen kolmen minuutin rasituksen jälkeen (vrt. Kuva 1). Laktaatin ja pyruvaatin muuttumattomuus viittaavat vahvasti joko McArdlen tautiin tai muuhun glykolyysin häiriöön. Iskeeminen rasitustesti on ehdotettu korvattavaksi standardisoidulla ei-iskeemisellä rasitustestillä. Testissä määritetään veren laktaatin ja ammoniakin suhde rasituksessa. Testin etuna on kivuttomuus.

Lepotilanteessa McArdle potilaan neurofysiologinen lihastutkimus (EMG) on normaali. Maksimaalisessa rasituksessa lihasaktiviteettia ei ole todettavissa ja lihaskalvo on lamaantunut. Lihaskoepala antaa diagnoosille lisävarmistusta. Mikroskooppisessa tutkimuksessa lihassäikeissä nähdään koon vaihtelua ja lihaskalvon läheisyydessä rakkuloita. Lihaskoepala voi näyttää myös normaalilta tai paljastaa pieniä kuolioalueita. Glykogeenikertymät nähdään lihaskoepalan entsyymivärjäyksessä (PAS-värjäys).

McArdlen diagnoosin varmentaa lihasnäytteen alentunut tai puuttuva myofosforylaasi-entsyymin aktiivisuus. Sairauden taustalla olevan geenimutaation tunnistaminen ei aina ole mahdollista ja vaatii yhteydenottoa tutkimuslaboratorioihin.

Monet sokeri- ja rasva-aineenvaihdunnan häiriöt voivat aiheuttaa McArdlen taudin kaltaisen oireiston ja kuuluvat sairauden erotusdiagnoosiin. Mitokondriosairauksissa voi esiintyä lihasheikkoutta ja tummavirtsaisuutta. Mitokondiosairaudet johtuvat solujen energiatuotannon häiriöstä ja niiden oireet ovat usein huomattavasti moninaisempia.

McArdlen esiintyminen

McArdlen tauti on harvinainen. Tosin sairauden alidiagnostiikka on mahdollista. Eräässä amerikkalaisessa tutkimuksessa sairauden esiintyvyydeksi arvioitiin 1 / 100 000. Tämä esiintyvyys merkitsisi Suomessa noin 50 tapausta. McArdlen taudin geenimutaatioiden esiintymisessä on todettu alueellista vaihtelua. Suomessa on toistaiseksi diagnosoitu 2 perhettä. Toisen suomalaisen perheen geenimutaatio osoittautui aikaisemmastaan tuntemattomaksi.

McArdlen periytyminen

McArdlen tauti periytyy autosomisesti peittyvästi resessiivisesti. Sairautta on niin tytöillä kuin pojilla. McArdlen taudin geenivirhe sijaitsee kromosomissa 11 alueella q13. Geenin mutaatioita on raportoitu lähes 20. Huolimatta geenimutaation laadusta, on seurauksena geenituotteen – myofosforylaasin – aktiivisuuden aleneminen tai puutos.

McArdlen hoito ja kuntoutus

McArdlen tauti on tunnettu yli 50 vuotta. Taudin syyksi varmistui myofosforylaasin (EC 2.4.1.1) vajaus tai puutos 1960-luvulla. Lihaskudoksessa myofosforylaasia on 2 – 5 mg/g kudosta, joten myofosforylaasi lukeutuu lihaksen "pääproteiineihin". Toistaiseksi tehokasta lääkehoitoa sairauteen ei ole. Perinnöllisyysneuvonta kuuluu sairauden diagnoosivaiheeseen. Myös oireettomilla sukulaisilla on mahdollisuus saada neuvontaa.

Hoidon peruslähtökohtana onkin elimistön energiatasapainon tuntemus. Ensimmäinen kysymys on optimaalisen fyysisen rasitustason määrittäminen ja toinen on ravitsemuksen merkitys. Äkillistä, kovaa fyysistä rasitusta on syytä välttää. Vakavimmillaan kova rasitus voi johtaa lihaskudosvaurioon (rhabdomyolyysiin), myoglobinuriaan ja munuaisten vaurioitumiseen. Painonnosto tai pikamatkan juoksu edustavat tämän tyyppisiä harjoituksia. Molemmissa harjoituksissa normaali lihas käyttää varastosokeria.

Oleellista lihaskunnon ylläpitämisen kannalta on löytää harjoitusmuotoja, joissa lihasta rasitetaan asteittaisesti, tasaisesti ja varataan aikaa lihaksen toipumiseen. Kaikenlaisen fyysisen rasituksen välttäminen ei siis ole tarpeen eikä edes järkevää. Elimistön toiminta vaatii sitä. Harjoittamattomuus johtaisi niin sydämen kuin verenkierron toiminnan heikkenemiseen sekä solujen muiden aineenvaihduntareittien käyttämättömyyteen. Seurauksena olisi lihaskunnon heikkeneminen entisestään. Fyysinen aktiivisuus edistää elimistön muiden energialähteiden (mm. veren sokeri, vapaat rasvahapot ja amonohapot) käyttöä. Fyysisen inaktiivisuuden on todettu johtavan solujen energiatuottajien eli mitokondrioiden toiminnan heikkenemiseen. Tämän seurauksena soluhengitys vähenee ja rasvojen palaminen tapahtuu epätäydellisesti. Säännöllinen ja kohtuullinen harjoitus kannatttaa aina, mutta myoglobinuriaa aiheuttavia tilanteita tulee välttää.

Käytännössä suosituksena on lihasharjoitusta edeltävä 5 – 15 min kestävä kevyt verryttely ja rasitustason vähittäinen nostaminen. Suositus perustuu McArdle taudissa havaittuun "second wind" –ilmiöön. Kevyt rasitus edistää lihasten verenkiertoa sekä edesauttaa veren vapaiden energialähteiden siirtymistä lihaskudokseen, jolloin lihaksen omien energiavarastojen tarve vähenee eikä rasituskipua välttämättä esiinny.
 

McArdlen tauti ja ravinto

Oireita on pyritty lievittämään muuttamalla ravinnon koostumusta. Proteiinipainotteista ravintoa on kokeiltu, mutta tulokset ovat jääneet kovin vähäisiksi. Lähtökohtana kokeilulle on lihaksen kyky käyttää proteiinien rakenneosia (amonohappoja) aineenvaihdunnassaan. Toisaalta tiedetään, että runsaasti valkuaisaineita sisältävä ravinto voi estää rasvojen palamista. Proteiinirikas ruokavalio voi siis kokonaisvaikutukseltaan olla epäedullinenkin.

Ruokavaliosuosituksissa proteiinin osuus päivittäisestä kokonaisenergiatarpeesta on tavanomaisesti 15%. Proteiinipainotteisessa ruokaohjelmassa proteiinimäärä on nostettu liki kaksinkertaiseksi (28%:iin). Samalla rasvat on laskettu tavanomaisesta 42%:sta 29%:iin. Hiilihydraattien energiaosuus pidetään ennallaan (43%). Hiilihydraatin ja rasvojen optimaalisen suhteen määrittäminen ei toistaiseksi ole onnistunut. Riittävä hiilihydraattien määrä on tärkeää mm. maksan glykogeenivarastojen turvaamiseksi, jotta tätä kautta tuotettaisiin vapaata sokeria lihaksen käyttöaineeksi. 3 vuoden seurannan aikana osa potilaista hyötyi subjektiivisesti ruokavalion muutoksesta.  

Normaalisti 80% elimistön B₆-vitamiinista on lihaskudoksessa sitoutunut myofosforylaasiin. Myofosforylaasin aktivoituminen edellyttää pyridoksaali 5´-fosfaattia (PLP). PLP on B₆-vitamiinin aineenvaihduntatuote. McArdlea sairastavilla tätä merkittävää B₆-vitamiinivarastoa ei ole, mistä syystä B₆-vitamiinilisää (50 mg/ vrk) on suositeltu. Varsinaiset hoidolliset tulokset B₆-vitamiinilisästä ovat jääneet vaatimattomiksi.

Aineenvaihduntaongelmaa on pyritty korjaamaan antamalla sokeria tai hedelmäsokeria ennen rasitusta. Samassa tarkoituksessa on kokeiltu glukakonia, joka tilapäisesti kohensi lihaskuntoa. Myös monia muita lääkkeitä on kokeiltu laihoin tuloksin. Yksittäinen raportti on ubiquinonin tehosta ja tämän arveltiin johtuvan ubiquinonin vaikutuksesta mitokondrioiden toimintaan. Kreatiinihoitoa on kokeiltu pienessä aineistossa (19 potilasta) ja osa hyötyi hoidosta subjektiivisesti. Sivuvaikutukset olivat vähäiset ja objektiiviset näytöt jäivät niin ikään vähäisiksi. Lisätutkimukset antanevat selvyyttä kreatiinin vaikuttavuuteen.

 

McArdlen tauti ja rasitus

Kuntoutustoimien arvio ja tarvittavien toimien toteuttaminen on tärkeä osa sairauden hyvää hoitoa. Kuntoutusjakso on erinomainen mahdollisuus niin fyysisen harjoittelun opetteluun kuin myös ravitsemusasioiden läpikäyntiin. Ravitsemusterapeutin ja fysioterapeutin neuvonnasta on pitkälläkin tähtäimellä hyötyä sairauden kanssa pärjäämisessä.

McArdlen taudissa lihasoireet voivat lisääntyä myös infektion tai leikkauksen aikana. Pääsääntöisesti leikkaukset sujuvat yleisanestesiassakin ilman ongelmia. Lihasta lamaavien lääkkeiden käyttöä ei suositella. Tästä syystä leikkauksen suorittamista paikallispuudutuksessa tai muita anestesiamenetelmiä käyttäen tulee harkita. Lihasaktiviteetin rekisteröimistä suositellaan leikkauksen aikana.

Akuutti myoglobinuria voi pysyvästi vaurioittaa munuaistoimintaa. Munuaiset voivat vaurioitua toistuvien myoglobin-uriajaksojen seurauksena. Munuaisten vajaatoiminta hoidetaan dialyysillä tai munuaissiirrolla.

McArdlen perustutkimus

Viime vuosien perustutkimus on paljolti keskittynyt sairautta aiheuttavien geenimutaatioiden selvittämiseen. Mutaatiotyyppien variaatio onkin mittava. Tähän mennessä on identifioitu lähes 20 eri mutaatiota.  Mutaation tyypillä ei ole vaikutusta taudinkuvaan. Tämä onkin varsin oletettavaa perheenjäsenten oireissa ilmenevän suuren variaation perusteella.

Toisena tärkeänä tutkimuskohteena on entsyymipuutoksen aiheuttamien seurannaisvaikutusten tunnistaminen. McArdle-potilailla on normaalia vähemmän toimivia Na⁺K⁺-pumppuja lihassolukalvolla. Tämä saattaa olla yhteydessä niin lihaskalvon vaurioon kuin lihaksen rasituskestämättömyyteen ja rasitusta seuraavaan lihaskudoksen lamaan. Rasituksessa McArdle-potilaiden sydämen syketiheys nousee poikkeavasti ja samalla seerumin kaliumtasossa havaitaan nousu. Kyseiset havainnot voivat selittää potilaiden sydäntuntemuksia sekä lihasten voimattomuutta. 

 

Kirjoittaja:

Riitta Rinne, LL, neurologian erikoislääkäri
Maskun Neurologinen Kuntoutuskeskus

Julkaistu: 21.5.2003

 

Kirjallisuusviitteet

Muita tietolähteitä

Opas: Sosiaaliturva Anne Saaristo, Paula Sjöblom, Ari Sainio ja Juha Romppanen. Suomen MS-liitto, 2006.

Julkaisuja voi tilata verkkokaupasta tai numerosta (02) 4392 111.

Potilasjärjestö: Lihastautiliitto; www.lihastautiliitto.fi

www.geneclinics.org